Тип наследования при муковисцидозе. К дополнительным лабораторным методам относятся

Тип наследования при муковисцидозе

Тип наследования при муковисцидозе. К дополнительным лабораторным методам относятся

в) Х-сцепленный рецессивный

Правильный ответ: а

221. При муковисцидозе нарушается транспорт:

а) хлора и натрия

б) брома и натрия

в) железа и натрия

Правильный ответ: а

222.В патогенезе кишечных расстройств при муковисцидозе играет роль (Укажите все правильные ответы):

а) увеличение вязкости панкреатического сока

б) бактериальное воспаление поджелудочной железы

в) ферментативная недостаточность поджелудочной железы

г) фиброз поджелудочной железы

д) дисфункция железистых клеток тонкой кишки

Правильный ответ: а, в, г, д

223.Патология со стороны гепатобилпарной системы при муковисцидозе проявляется (Укажите все правильные ответы):

а) белково-жировой дистрофией печени

б) закупоркой внутрипеченочных желчных протоков

в) первичным склерозирующим холангитом

г) желчно-каменной болезнью

Правильный ответ: а, б, г

224. Течение и прогноз муковисцидоза определяют в основном изме­нения:

г) поджелудочной железы

Правильный ответ: а

225. Тип вентиляционной недостаточности при муковисцидозе:

Правильный ответ: в

226.Основными симптомами кишечного синдрома при муковисци­дозе являются (Укажите все правильные ответы):

б) обильный, жирный, зловонный стул

в) выпадение слизистой оболочки прямой кишки

д) кишечная непроходимость

Правильный ответ: б, в, д

227. Диагноз муковисцидоза базируется на наличии (Укажите все правильные ответы):

а) хронического бронхо-легочного процесса

б) кишечного синдрома

в) случаев муковисцидоза у сибсов

г) положительного потового теста

Правильный ответ: а, б, в, г

228. Обязательным при обострении бронхолегочного процесса у больных с муковисцидозом является назначение (Укажите все правильные ответы):

б) антигеликобактерных препаратов

г) ферментов поджелудочной железы

Правильный ответ: а, в, д

229. При муковисцидозе в диете необходимо (Укажите все правильные ответы):

а) увеличить белки

б) уменьшить жиры

в) добавить соль

г) ограничить жидкость

Правильный ответ: а, в

230. При кризе идиопатического гемосидероза легких отмечается (Укажите все правильные ответы):

а) резкая слабость

в) боли за грудиной

г) иктеричность кожи и склер

д) одышка в покое

Правильный ответ: а, в, г, д

231.Клиническими симптомами идиопатического диффузного фиброза легких являются (Укажите все правильные ответы):

в) увеличение окружности грудной клетки

г) влажные хрипы

д) крепитирующие хрипы, напоминакуцие «треск целлофана»

Правильный ответ: а, б, д

232.При рентгенологическом обследовании ребенка с идиопатическим диффузным фиброзом легких отмечается (Укажите все правильные ответы):

а) повышение прозрачности легких

б) диффузное понижение прозрачности легких

в) высокое стояние диафрагмы

г) картина «сотового» легкого

Правильный ответ: б, в, г

233. При дефицитеa1-антитрипсина характерным поражением легких является (Укажите все правильные ответы):

а) рецидивирующий бронхит

г) обструктивный бронхит

д) буллезная эмфизема легких

Правильный ответ: в, д

234.Для диагностики недостаточностиa1-антитрипсина используют (Укажите все правильные ответы):

а) электрофорез белков сыворотки крови

б) определение антитриптической активности сыворотки

в) хроматографию углеводов

Правильный ответ: а, б

235.Синдром Картагенера — это комбинированный порок развития, проявляющийся (Укажите все правильные ответы):

а) обратным расположением внутренних органов

б) хроническим бронхо-легочным процессом

Правильный ответ: а, б, в

236. Плевриты, возникающие одновременно с пневмонией, называ­ются:

Правильный ответ: а

237. При остром течении экзогенного аллергического альвеолита отмечаются (Укажите все правильные ответы):

Муковисцидоз – это одно из наиболее распространенных наследственных полиорганных заболеваний (в популяции встречается с частотой 1:2000 —1:2500), характеризующееся нарушением работы экзокринных желез и жизненно важных органов.

На сегодняшний день эта проблема актуальна как никогда и волнует не только круг научных работников, но и практических врачей различных специализаций. Муковисцидоз можно рассматривать как некую модель борьбы с наследственными заболеваниями.

К настоящему времени открыт и достаточно хорошо изучен ген, вызывающий развитие болезни и, что немаловажно, воспроизведена его генно-инженерная конструкция. Это дает возможность диагностировать муковисцидоз на ранних стадиях развития (еще внутриутробно) и предоставляет шансы на проведение генной терапии.

В первой половине 20 века болезнь относили к группе так называемых смертельных заболеваний — показатель средней продолжительности жизни составлял в среднем не более 5 лет.

По мере разработки подходов к лечению заболевания продолжительность жизни росла: по данным регистра США, в 1969 году продолжительность жизни составляла 14, в 1990 – 28 лет, в 1996 — 31 год, в 2001 — 32 года, в 2009 – 38 лет.

В основе развития муковисцидоза лежит мутация гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР), который впервые был выделен в 1989 году (этот ген находится в середине длинного плеча седьмой хромосомы, содержит 27 экзонов и 250 000 пар нуклеотидов).

Надо сказать, что на сегодняшний день выявлено около 1200 разновидностей таких мутаций! Однако в популяции наиболее часто встречаются мутации DF508, CFTR dele 2,3 (21kb), а также N1303K, G542Х, W1282Х, 3849+10kbC®T, 2143delT, 2184insA (данные приведены по мере уменьшения частоты встречаемости).

Тип наследования муковисцидоза – аутосомно-рециссивный. Другими словами, клинические проявления заболевания возникают только у гомозигот по аномальному гену, то есть у людей, получивших по мутировавшему гену от каждого из родителей.

Риск рождения ребенка с муковисцидозом у двух здоровых родителей, каждый из которых является носителем одного аномального гена (второй ген при этом функционирует нормально, эти люди называются гетерозиготами) составляет 25%.

Причем, риск остается неизменным при каждой последующей беременности («риск не имеет памяти»). Гетерозиготы по МВТР не болеют муковисцидозом.

Мутация гена МВТР приводит к нарушению синтеза белка, который является структурным компонентом хлорного канала в мембране эпителиальных клеток и участвует в пассивном транспорте ионов хлора. При этом увеличивается вязкость секрета практически всех экзокринных желез, что и приводит к развитию клинических проявлений заболевания.

Так, в в просвет бронхов и бронхиол выделяется большое количество вязкого секрета, который плохо эвакуируется, постепенно накапливается в просвете и со временем полностью блокирует просвет (в большей степени это касается мелких бронхиол).

В дальнейшем неизбежно происходит инфицирование секрета и развитие воспаления различной степени тяжести (наиболее часто воспаление вызывают Haemophilius influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa).

Повторные циклы «застой-инфекция-воспаление» приводят к рубцовым изменениям стенок бронхов и разрушению паренхимы легочной ткани (образуются бронхоэктазы, ателектазы, развивается эмфизема легких).

Источник: //shokomania.ru/tip-nasledovanija-pri-mukoviscidoze/

220. Тип наследования при муковисцидозе:

Тип наследования при муковисцидозе. К дополнительным лабораторным методам относятся

а)аутосомно-рецессивный

б)аутосомно-доминантный

в)Х-сцепленный рецессивный

Правильныйответ: а

Генетика муковисцидоза. Наследование

Тип наследования при муковисцидозе. К дополнительным лабораторным методам относятся

Начиная с 1960-х годов, муковисцидоз — одно из наиболее известных моногенных заболеваний человека.

Это самое частое фатальное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание детей в европеоидных популяциях, со встречаемостью приблизительно 1 на 2500 родов и частотой носительства около 1 на 25. Позиционное клонирование (см. главу 10) гена муковисцидоза (названного CFTR) в 1989 г.

и выделение тремя годами ранее гена мышечной дистрофии Дюшенна стали первыми примерами возможностей молекулярно-генетических методов по идентификации генов болезней.

Вскоре после клонирования гена муковисцидоза с помощью физиологических исследований было показано, что белок, кодируемый геном CFTR, регулирует хлорный канал, располагающийся в апикальной мембране эпителиальных клеток.

Фенотипы муковисцидоза

Болезнь поражает легкие и экзокринную функцию поджелудочной железы, но главный диагностический признак — повышение концентраций хлоридов и натрия в поте (часто впервые замечаемое, когда родители целуют детей).

У большинства пациентов с муковисцидозом диагноз может основываться на легочной или панкреатической симптоматике и повышении уровня хлоридов пота.

Менее чем 2% пациентов имеют нормальную концентрацию хлоридов пота, несмотря на типичные клинические проявления; в этих случаях надо проводить молекулярный анализ, устанавливающий наличие мутации в гене CFTR.

Легочная патология при муковисцидозе развивается в результате избыточной секреции бронхиального секрета и повторной инфекции; первоначально ее описывают как хроническую обструктивную болезнь легких, переходящую в бронхоэктазию. Хотя интенсивное лечение легких продлевает жизнь, в конце концов, наступает смерть от инфекции и легочной недостаточности. В настоящее время около половины пациентов доживают до 33 лет при очень вариабельном клиническом течении.

Нарушения функции поджелудочной железы при муковисцидозе — синдром мальабсорбции из-за недостаточной секреции панкреатических ферментов (липазы, трипсина, химотрипсина).

Нормальное пищеварение и питание в основном могут восстанавливаться при приеме ферментов поджелудочной железы.

От 5 до 10% пациентов с муковисцидозом имеют некоторую остаточную функцию поджелудочной железы для нормального пищеварения и называются панкреатически достаточными.

Пациенты с муковисцидозом с достаточной функцией поджелудочной железы лучше растут и имеют более благоприятный прогноз, чем большинство больных с недостаточностью. Клиническая гетерогенность патологии поджелудочной железы, по крайней мере частично, вызвана аллельной гетерогенностью, что обсуждается далее.

У больных муковисцидозом наблюдают множество различных фенотипов. Например, у 10-20% новорожденных с муковисцидозом после рождения встречается низкая кишечная непроходимость (меконеальный илеус), наличие которой требует исключить диагноз муковисцидоза.

Затрагивается также половой тракт.

Хотя женщины с муковисцидозом имеют лишь незначительное снижение фертильности, более 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны, поскольку не имеют семявыносящих протоков, фенотип, известный как врожденная двусторонняя атрезия семявыносящих протоков.

В поразительном примере аллельной гетерогенности, вызывающей частичный фенотип, было обнаружено, что некоторые бесплодные мужчины, в остальном здоровы (т.е.

не имеют легочных или панкреатических проявлений), имеют врожденную двустороннюю атрезию семявыносящих протоков, сцепленную со специфическими мутантными аллелями в гене муковисцидоза.

Аналогично некоторые больные идиопатическим хроническим панкреатитом имеют мутации в гене CFTR при отсутствии других клинических признаков муковисцидоза.

Ген и белок CFTR при муковисцидозе

CFTR — ген в хромосоме 7q31, ассоциированный с муковисцидозом, содержит около 190 килобаз ДНК; кодирующая область с 27 экзонами; по предсказаниям, кодирует крупный трансмембранный белок размером около 170 килодальтон. На основе предсказанной функции белок, кодируемый CFTR, назван трансмембранным регулятором проводимости муковисцидоза (англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).

Его гипотетическая структура указывала, что белок должен принадлежать к так называемому семейству транспортных белков ABC (АТФ-связанных). По крайней мере 18 транспортных белков этого семейства вовлечены в развитие менделирующих и комплексных заболеваний.

Хлорный канал CFTR имеет пять областей: две области, связанные с прикреплением к мембране, каждая с шестью трансмембранными последовательностями; две области связи с АТФ; и регуляторная область с многочисленными сайтами фосфорилирования. Значение каждой области доказано идентификацией в каждой из них вызывающих муковисцидоз миссенс-мутаций.

Отверстие хлорного канала формируется 12 трансмембранными сегментами. АТФ связывается и гидролизуется в нуклеотидной области, полученная энергия используется для открывания и закрывания канала. Управление канала связано, по крайней мере частично, с фосфорилированием регуляторного домена.

Патофизиология муковисцидоза

Муковисцидоз — следствие аномального транспорта жидкостей и электролитов через апикальные мембраны эпителия. Эта аномалия приводит к патологии легких, поджелудочной железы, кишечника, гепатобилиарного дерева и мужского полового тракта. Патофизиологические аномалии наиболее хорошо объяснены для потовых желез.

Снижение функции CFTR означает, что хлориды не могут реабсорироваться в канале потовых желез, приводя к уменьшению электрохимического градиента, в норме управляющего движением натрия через апикальную мембрану.

Этот дефект, в свою очередь, ведет к повышению концентрации хлоридов и натрия в поте. Влияние на транспорт электролитов аномалий в белке CFTR также тщательно изучено в дыхательных путях и эпителии поджелудочной железы.

В легких повышенное поглощение натрия и сниженная секреция хлоридов приводят к уменьшению поверхностной жидкости дыхательных путей.

Следовательно, слой слизи может прилипать к поверхности клеток, нарушая откашливание и отхождение слизи, обеспечивая благоприятные условия для синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), основного возбудителя хронической легочной инфекции при муковисцидозе.

Генетика муковисцидоза

Мутации в полипептиде CFTR при муковисцидозе.

Первая идентифицированная мутация при муковисцидозе, делеция остатка фенилаланина в позиции 508 (F508), в первой области, связывающей АТФ (NBD1), — самый частый дефект, составляющий до 70% всех аллелей муковисцидоза в европеоидных популяциях. В этих популяциях только семь других мутаций встречаются с частотой выше 0,5%. Описаны все типы мутаций, но наибольшая группа (почти половина) — миссенс-замены.

Остальные представляют точковые мутации других типов, менее 1% — геномные перегруппировки. Хотя выявлено более 1200 связанных с болезнью вариантов последовательности гена муковисцидоза, фактическое количество патогенных миссенс-мутаций отчасти остается неопределенным, поскольку не все подвергнуты функциональному анализу.

Хотя биохимические аномалии, связываемые с большинством мутаций при муковисцидозе, неизвестны, описаны четыре общих механизма нарушения белковой функции.

Мутации 1-го класса вызывают нарушения в синтезе белка, например связанные с преждевременными стоп-кодонами или мутациями, приводящими к нестабильности РНК.

Поскольку CFTR — гликозилированный трансмембранный белок, он должен обрабатываться и гликозилироваться в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи; мутации 2-го класса — результат дефекта белка, вызывающего нарушение его третичной структуры.

Этот класс иллюстрирует мутация F508, мутантный белок нормально не складывается и не может выйти из эндоплазматического ретикулума. Тем не менее фенотип белка F508 комплексный: кроме нарушения складывания, белок также имеет дефекты в устойчивости и активизации.

Существенные функции нуклеотид-сцепленных областей и регуляторной области иллюстрируются случаем вызывающих муковисцидоз мутаций, нарушающих регулирование белка (мутации 3-го класса).

Мутации 4-го класса располагаются в мембранной области и, соответственно этой локализации, приводят к нарушению проведения хлоридов. Мутации 5-го класса уменьшают число копий CFTR.

Мутантные белки класса 6 синтезируются нормально, но неустойчивы на поверхности клетки.

Генокопирование при муковисцидозе: мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1

Хотя CFTR — единственный ген, сцепленный с классическим муковисцидозом, обнаружено несколько семей с неклассическими проявлениями (включая муковисцидоз-подобные легочные инфекции с менее тяжелыми нарушениями пищеварения и повышением уровня хлоридов пота), имеющих мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1.

Это соответствует функциональному взаимодействию белка CFTR и эпителиального канала натрия. Основное его клиническое значение в настоящее время — демонстрация того, что пациенты с неклассическим муковисцидозом могут иметь локусную гетерогенность, и если мутации в гене CFTR не обнаружены, нужно искать аномалии в гене SCNN1.

Корреляции генотипа и фенотипа при муковисцидозе.

Поскольку все пациенты с классической формой муковисцидоза имеют мутации в гене муковисцидоза, клиническая гетерогенность при муковисцидозе обусловлена аллельной гетерогенностью, эффектами других модифицирующих локусов или негенетических факторов. Из генетического и клинического анализа пациентов с муковисцидозом возникли два обобщения.

Во-первых, генотип CFTR дает возможность точного прогноза экзокринной функции поджелудочной железы.

Например, пациенты, гомозиготные по частой мутации F508 или другим аллелям с нарушенным синтезом белка (например, преждевременным стоп-кодонам), обычно имеют недостаточность поджелудочной железы.

С другой стороны, аллели, допускающие синтез частично функционального белка CFTR, например Argll7His, обычно имеют достаточную функцию поджелудочной железы. Во-вторых, генотип CFTR не дает оснований для прогнозирования тяжести патологии легких.

Например, тяжесть патологии легких варьирует среди гомозиготных по мутации F508 пациентов. Причины такой слабой корреляции генотипа и фенотипа для патологии легких непонятны.

Недавно было сообщение о выявлении гена-модификатора патологии легких при муковисцидозе, гене, кодирующем TGl. Два варианта TGl ассоциируются с более тяжелой патологией легких при муковисцидозе.

Если данный факт окажется достоверным, это может обеспечить понимание патологических механизмов, лежащих в основе патологии легких и расширить терапевтические возможности.

– Также рекомендуем “Скрининг на муковисцидоз. Пренатальная диагностика”

Оглавление темы “Генетика заболеваний”:

Источник: //meduniver.com/Medical/genetika/genetika_mukoviscidoza.html

WikiHelpProstuda.Ru
Добавить комментарий