Бета лактамные антибиотики механизм действия. Бета-лактамный антибиотик: механизм действия и классификация

Бета-лактамные антибиотики. Пенициллины / Современная антимикробная химиотерапия (руководство для врачей)

Бета лактамные антибиотики механизм действия. Бета-лактамный антибиотик: механизм действия и классификация

К β-лактамным антибиотикам (β-лактамам), которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца, относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, обладающие бактерицидным действием. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрестную аллергию к ним у некоторых пациентов.

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов – β-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к β-лактамазам.

С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе биологически активных субстанций, продуцируемых микроорганизмами.

Родоначальник всех пенициллинов, бензилпенициллин, был получен в начале 40-х годов XX столетия.

В настоящее время группа пенициллинов включает более десяти антибиотиков, которые в зависимости от источников получения, особенностей строения и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп (табл. 1).

Общие свойства:

  • Бактерицидное действие.
  • Низкая токсичность.
  • Выведение в основном через почки.
  • Широкий диапазон дозировок.
  • Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.

Природные пенициллины

К природным пенициллинам относится, по существу, только бензилпенициллин.

Однако, исходя из спектра активности, пролонгированные (бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) и пероральные (феноксиметилпенициллин, бензатин феноксиметилпенициллин) производные также можно отнести к этой группе.

Все они разрушаются β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для терапии стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают β-лактамазы.

Бензилпенициллин (пенициллин)

является первым природным антибиотиком. несмотря на то, что почти за 60 лет, прошедших с начала его применения, внедрены многие другие антибиотики, пенициллин продолжает оставаться одним из важных препаратов.

достоинства

  • Мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки и др.).
  • Низкая токсичность.
  • Низкая стоимость.

Недостатки

  • Приобретенная резистентность стафилококков, пневмококков, гонококков, бактероидов.
  • Высокая аллергенность, перекрестная со всеми пенициллинами.

Спектр активности

Грам(+) кокки:стрептококки (особенно БГСА), включая пневмококки; энтерококки (устойчивы к низким концентрациям);стафилококки, однако большинство штаммов (S.aureus, S.epidermidis) устойчивы, так как вырабатывают β-лактамазы.
Грам(-) кокки:менингококки;гонококки (в большинстве случаев устойчивы).
Грам(+) палочки:листерии, возбудители дифтерии, сибирской язвы.
Спирохеты:бледная трепонема, лептоспиры, боррелии.
Анаэробы:спорообразующие – клостридии;неспорообразующие – пептококк, пептострептококки, фузобактерии (основной представитель неспорообразующих анаэробов кишечника В.fragilis устойчив);актиномицеты.

Фармакокинетика

Разрушается в ЖКТ, поэтому неэффективен при приеме внутрь. Хорошо всасывается при введении внутримышечно, пик концентрации в крови достигается через 30-60 мин. Создает высокие концентрации во многих тканях и жидкостях организма. Плохо проникает через ГЭБ и ГОБ, в предстательную железу. Выводится почками. Т1/2 – 0,5 ч.

Нежелательные реакции

  • Аллергические реакции: сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия. Наиболее опасен анафилактический шок, дающий до 10% летальности.Меры профилактикиТщательный сбор анамнеза, использование свежеприготовленных растворов пенициллина, наблюдение за пациентом в течение 30 мин после первого введения пенициллина, выявление гиперчувствительности методом кожных проб (см. раздел VI).
  • Местнораздражающее действие, особенно при внутримышечном введении калиевой соли.
  • Нейротоксичность: судороги (чаще у детей), при применении высоких доз пенициллина, особенно при почечной недостаточности, при эндолюмбальном введении более 10 тыс ЕД натриевой соли пенициллина или калиевой соли.
  • Нарушения электролитного баланса – гиперкалиемия при использовании высоких доз калиевой соли у пациентов с почечной недостаточностью (1 млн ЕД содержит 1,7 ммоль калия). У пациентов с сердечной недостаточностью при введении больших доз натриевой соли возможно усиление отеков (1 млн ЕД содержит 2,0 ммоль натрия).

Лекарственные взаимодействия

Синергизм при сочетании с аминогликозидами, но их нельзя смешивать в одном шприце, так как при этом отмечается инактивация аминогликозидов. Используются комбинации с другими антибиотиками, например, с макролидами при пневмонии, с хлорамфениколом при менингите.

Следует избегать комбинации с сульфаниламидами.

Показания

  • Инфекции, вызванные БГСА: тонзиллофарингит, рожа, скарлатина, острая ревматическая лихорадка.
  • Внебольничная пневмококковая пневмония.
  • Менингит у детей старше 2 лет и у взрослых.
  • Бактериальный эндокардит – обязательно в сочетании с гентамицином или стрептомицином.
  • Сифилис.
  • Лептоспироз.
  • Боррелиоз (болезнь Лайма).
  • Сибирская язва
  • Анаэробные инфекции: клостридиальные – газовая гангрена, столбняк; неклостридиальные (вызванные неспорообразующими анаэробами) при локализации процесса выше диафрагмы.
  • Актиномикоз.

Взрослые

При инфекциях средней тяжести и высокой чувствительности микрофлоры – 2-4 млн ЕД/сут в 4 введения внутримышечно. При тонзиллофарингите – 500 тыс ЕД каждые 8-12 ч в течение 10 дней. При тяжелых инфекциях – 6-12 млн ЕД/сут, внутримышечно или внутривенно каждые 4-6 ч.

При локализации инфекции в труднодоступном для пенициллина месте (менингит, эндокардит) – 18-24 млн ЕД/сут, в 6 введений внутривенно или/и внутримышечно.

Дети

Внутривенно или внутримышечно – 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 4 введения, при тонзиллофарингите по 500 тыс ЕД каждые 12 ч в течение 10 дней. При менингите – 300-400 тыс ЕД/кг/сут в 6 введений внутривенно и/или внутримышечно.

Формы выпуска

Флаконы по 125, 250, 500 тыс и 1 млн ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций в виде натриевой или калиевой соли.

Мегациллин

По спектру активности не отличается от пенициллина, но более стабилен при приеме внутрь. Всасывается в ЖКТ на 60%, причем пища мало влияет на биодоступность. Высоких концентраций препарата в крови не создается; прием 0,5 г феноксиметилпенициллина внутрь примерно соответствует введению 300 тыс ЕД пенициллина. Т1/2 – около 1 ч.

оспен

Является производным феноксиметилпенициллина. По сравнению с ним более стабилен в ЖКТ, быстрее всасывается. Биодоступность не зависит от пищи.

Дети до 10 лет

Внутрь – 50-100 тыс ЕД/кг/сут в 3-4 приёма.

Дети старше 10 лет

Внутрь – 3 млн ЕД/сут в 3-4 приёма.

Пролонгированные препараты пенициллина

к пролонгированным препаратам пенициллина (депо-пенициллинам) относятся бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль бензилпенициллина), который имеет среднюю продолжительность действия (около 24 ч), бензатин бензилпенициллин, обладающий длительным действием (до 3-4 недель), а также их комбинированные препараты.

эти препараты медленно всасываются при внутримышечном введении и не создают высоких концентраций в крови.

нежелательные реакции

  • Аллергические реакции (см. Бензилпенициллин)
  • Болезненность, инфильтраты на месте внутримышечного введения.
  • Синдром Онэ (Hoigne) – ишемия и гангрена конечностей при случайном введении в артерию.
  • Синдром Николау (Nicholau) – эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену.
  • Профилактика сосудистых осложнений: строгое соблюдение техники введения – внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы с помощью широкой иглы, при обязательном горизонтальном положении пациента. Перед введением необходимо потянуть поршень шприца на себя, чтобы убедиться в том, что игла не находится в сосуде.

Бензилпенициллин прокаин

при внутримышечном введении терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 12-24 ч, однако концентрации ниже, чем при введении эквивалентной дозы бензилпенициллина натриевой или калиевой соли. т1/2 – 24 ч.

применяется при нетяжелой пневмококковой пневмонии, стрептококковом тонзиллофарингите (альтернатива бензилпенициллину при невозможности выполнения частых инъекций). обладает местноанестезирующим действием, противопоказан при аллергии на прокаин (новокаин).

бициллин-1, экстенциллин, ретарпен

Действует более длительно, чем бензилпенициллин прокаин, до 3-4 недель. После внутримышечного введения пиковая концентрация отмечается через 24 ч у детей и через 48 ч у взрослых. Т1/2 – несколько дней.

В последние годы были проведены фармакокинетические исследования отечественных препаратов, содержащих бензатин бензилпенициллин (бициллин-3, бициллин-5). Показано, что при их применении терапевтическая концентрация в сыворотке крови сохраняется не более 14 дней, что требует их более частого введения, чем, например, экстенциллина.

Бициллин-3

Состав: бензилпенициллина калиевая соль, бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин в равных количествах. Не имеет преимуществ перед бензатин бензилпенициллином.

Взрослые и дети

Внутримышечно – 1,2 млн ЕД однократно.

Бициллин-5

Состав: 1 часть бензилпенициллин прокаина, 4 части бензатин бензилпенициллина. Не имеет преимуществ перед бензатин бензилпенициллином.

1. Классификация и микробиологическая характеристика бета-лактамных антибиотиков (бла)

Бета лактамные антибиотики механизм действия. Бета-лактамный антибиотик: механизм действия и классификация

Бета-лактамныеантибиотики-LACTAMANTIBIOTICS

С.В. Сидоренко, С.В. ЯковлевS.V.Sidorenko, S.V. Yakovlev

В статье представленыподробный анализ наиболее многочисленнойгруппы антибактериальных средств -бета-лактамных антибиотиков, ихклассификация и микробиологическаяхарактеристика. Приведенырекомендациипоихприменениювклиническойпрактике.

The paperpresents a detailed analysis of the most numerous group ofantibacterial agents, -lactamantibiotics, their classification and microbiologicalcharacteristics. Recommendationsof their clinical use are given

С.В. Сидоренко,кафедра микробиологии и клиническойхимиотерапии Российской медицинскойакадемии последипломного образованияС.В.Яковлев, кафедра клинической гематологиии интенсивной терапии Московскоймедицинской академии им. И.М.

СеченоваS.V.Sidorenko, Department of Microbiology and Clinical Chemotherapy,Russian Medical Academy of Postgraduate TrainingS.V. Yakovlev,Department of Clinical Hematology and Intensive Care Therapy, I.M.

Sechenov Moscow Medical Academy

БЛА являются основой современнойхимиотерапии, так как занимают ведущееили важное место в лечении большинстваинфекционных болезней. По количествуприменяемых в клинике препаратов – этонаиболее многочисленная группа средивсех антибактериальных средств.

Ихмногообразие объясняется стремлениемполучить новые соединения с болеешироким спектром антибактериальнойактивности, улучшенными фармакокинетическимихарактеристиками и устойчивостью кпостоянно возникающим новым механизмамрезистентности микроорганизмов.

Классификация современных БЛА (основаннаяна их химической структуре) и препараты,зарегистрированные в РоссийскойФедерации, приведены в табл.1.1.1.Механизмы действия БЛА и устойчивостик ним микроорганизмов

Общим фрагментом в химической структуреБЛА является бета-лактамное кольцо,именно с его наличием связанамикробиологическая активность этихпрепаратов. Схематическое изображениемеханизмов действия БЛА и устойчивостик ним микроорганизмов приведено нарисунке.

Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются ферменты транс- и карбоксипептидазы, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов – пептидогликана.

Благодаря способности связываться спенициллином (и другими БЛА) эти ферментыполучили второе название –пенициллинсвязывающие белки(ПСБ).Молекулы ПСБ жестко связаны сцитоплазматической мембраной микробнойклетки, они осуществляют образованиепоперечных сшивок.

Связывание БЛА сПСБ ведет к инактивации последних,прекращению роста и последующей гибелимикробной клетки. Таким образом, уровеньактивности конкретных БЛА в отношенииотдельных микроорганизмов в первуюочередь определяется их аффинностью(сродством) к ПСБ.

Для практики важното, что чем ниже аффинность взаимодействующихмолекул, тем более высокие концентрацииантибиотика требуются для подавленияфункции фермента.Таблица 1.Классификация современных БЛА

I. Пенициллины

1. Природные: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин

2. Полусинтетические

2.1. Пенициллиназостабильные

2.2. Аминопенициллины

2.3.Карбоксипенициллины

2.4. Уреидопенициллины

метициллин

ампициллин

карбенициллин

азлоциллин

оксациллин

амоксициллин

тикарциллин

мезлоциллин

пиперациллин

II.Цефалоспорины

I поколение

II поколение

III поколение

IV поколение

Парентеральные

Парентеральные

Парентеральные

Парентеральные

цефалотин

цефуроксим

цефотаксим

цефпиром

цефалоридин

цефамандол

цефтриаксон

цефипим

цефазолин

цефокситин*

цефодизим

Оральные

цефотетан*

цефтизоксим

цефалексин

цефметазол*

цефоперазон**

цефадроксил

Оральные

цефпирамид**

цефрадин

цефаклор

цефтазидим**

цефуроксим-аксетил

моксалактам

Оральные

цефиксим

цефподоксим

цефтибутен

III. Комбинированные препараты

IV. Карбапенемы

V. Монобактамы

ампициллин/сульбактам

имипенем

азтреонам

амоксициллин/клавуланат

меропенем

тикарциллин/клавуланат

пиперациллин/тазобактам

цефоперазон/сульбактам

П р и м е ч а н и е: *препараты, обладющие выраженной антианаэробной активностью (цефамицины);**препараты, обладающие выраженной активностью в отношении P. aeruginosa и неферментирущих микроорганизмов.

Однако для взаимодействия с ПСБантибиотику необходимо проникнуть извнешней среды через наружные структурымикроорганизма. У грамположительныхмикроорганизмов капсула и пептидогликанне являются существенной преградой длядиффузии БЛА. Практически непреодолимойпреградой для диффузии БЛА являетсялипополисахаридный слой грамотрицательныхбактерий.

Единственным путем для диффузииБЛА служат пориновые каналы внешнеймембраны, которые представляют собойворонкообразные структуры белковойприроды, и являются основным путемтранспорта питательных веществ внутрьбактериальной клетки.Следующимфактором, ограничивающим доступ БЛА кмишени действия, являются ферментыбета-лактамазы, гидролизующие антибиотики.

Бета-лактамазы, вероятно, впервыепоявились у микроорганизмов одновременносо способностью к продукции БЛА какфакторы нейтрализующие действиесинтезируемых антибиотических веществ.В результате межвидового генногопереноса бета-лактамазы получили широкоераспространение среди различныхмикроорганизмов, в том числе и патогенных.

У грамотрицательных микроорганизмовбета-лактамазы локализуются впериплазматическом пространстве, уграмположительных они свободнодиффундируют в окружающую среду.

Кпрактически важным свойствам бета-лактамазотносятся:Субстратный профиль(способность к преимущественномугидролизу тех или иных БЛА, напримерпенициллинов или цефалоспоринов илитех и других в равной степени).Локализациякодирующих генов(плазмидная илихромосомная). Эта характеристикаопределяет эпидемиологию резистентности.

При плазмидной локализации геновпроисходит быстрое внутри- и межвидовоераспространение резистентности, прихромосомной наблюдают распространениерезистентного клона.Тип экспрессии(конститутивный или индуцибельный).

Приконститутивном типе микроорганизмысинтезируют бета-лактамазы с постояннойскоростью, при индуцибельном количествосинтезируемого фермента резко возрастаетпосле контакта с антибиотиком(индукции).Чувствительность кингибиторам.

К ингибиторам относятсявещества бета-лактамной природы,обладающие минимальной антибактериальнойактивностью, но способные необратимосвязываться с бета-лактамазами и, такимобразом, ингибировать их активность(суицидное ингибирование). В результатепри одновременном применении БЛА иингибиторов бета-лактамаз последниезащищают антибиотики от гидролиза.

Лекарственные формы, в которых соединеныантибиотики и ингибиторы бета-лактамаз,получили название комбинированных, илизащищенных, бета-лактамов. В клиническуюпрактику внедрены три ингибитора:клавулановая кислота, сульбактам итазобактам. К сожалению, далеко не всеизвестные бета-лактамазы чувствительнык их действию.Среди многообразиябета-лактамаз необходимо выделитьнесколько групп, имеющих наибольшеепрактическое значение(табл.2).Более подробную информациюо современной классификации бета-лактамази их клиническом значении можно найтив обзорах [1 – 3].

Таким образом, индивидуальные свойства отдельных БЛА определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.

Поскольку пептидогликан (мишень действияБЛА) является обязательным компонентоммикробной клетки, все микроорганизмыв той или иной степени чувствительны кантибиотикам этого класса. Однако напрактике реальная активность БЛАограничивается их концентрациями вкрови или очаге инфекции.

Если ПСБ неугнетаются при концентрациях антибиотиков,реально достижимых в организме человека,то говорят о природной устойчивостимикроорганизма. Однако истинной природнойрезистентностью к БЛА обладают толькомикоплазмы, так как у них отсутствуетпептидогликан – мишень дейтсвияантибиотиков.

Кроме уровня природнойчувствительности (или резистентности),клиническую эффективность БЛА определяетналичие у микроорганизмов приобретеннойустойчивости. Приобретеннаярезистентность формируется при измененииодного из параметров, определяющихуровень природной чувствительностимикроорганизма.

Ее механизмами могутбыть:I.Снижение аффинности ПСБ кантибиотикам.II.Снижениепроницаемости внешних структурмикроорганизма.III.Появление новыхбета-лактамаз или изменение характераэкспрессии имеющихся.

Перечисленныеэффекты являются результатом различныхгенетических событий: мутаций всуществующих генах или приобретениемновых.

Источник: https://studfile.net/preview/4112218/

WikiHelpProstuda.Ru
Добавить комментарий